В это время фактически уже велись боевые действия, которые начались 9 мая на Черном море нападением запорожской флотилии на турецкие суда, державшие курс на будущий театр сухопутных военных действий. Казаки потопили несколько десятков османских кораблей, в том числе 9 галер, перевозивших тяжелые пушки. Султан Осман II, окрыленный победой над поляками в битве под Цецорой в 1620 году, вел на войну 300 тысяч воинов. Но польский король Сигизмунд III Ваза не нашел действенных союзников среди европейских стран и не смог собрать мощную армию. Таким образом, готовясь к войне, еще в январе через иерусалимского патриарха Феофана, который в 1620 году находился с миссией в Украине, обратился за помощью к казакам.

Запорожцы, собравшись на раду, решили, что примут участие в отражении нападения османов на Речь Посполитую, но при условии, что польские власти удовлетворят конфессионные требования православной церкви, признают архиереев, посвященных Феофаном, имевшим особые полномочия от Вселенского патриарха. Таким образом Конашевичу-Сагайдачному тогда удалось восстановить статус православной церкви и возродить Киевскую митрополию.

Война на суходоле началась маршем польско-литовских подразделений под руководством великого гетмана литовского Ходкевича, которые 8—19 августа переправились на правый берег Днестра к городу Хотин, где сразу началось обустройство лагеря. Одновременно под Могилевом через Днестр переправились украинские казаки Якова Бородавки. 25 августа в казацкий лагерь прибыл Петр Конашевич-Сагайдачный, которого запорожцы сразу избрали гетманом вместо Бородавки. Численность польско-литовского войска (вместе с иностранными наемниками и слугами) достигала 43 тысяч человек при 28 пушках. Казаков было 45—47 тысяч при легких 23 пушках, у турок было 250 пушек и четыре слона.

Начав наступление под Хотином, османы сначала ударили по казакам, которые устали после продолжительного перехода и не успели укрепить свой лагерь. Но запорожцы отбили турок. Два дня турецкая армия штурмовала казацкий лагерь, но безуспешно. После очередной атаки казацкий отряд сам пошел в наступление, выбил османов с их позиций и ворвался в турецкий лагерь. Собравшись с силами, противник возобновил атаки.

Битва при Хотине продолжалась четыре недели. В Европе в то время была пассивная тактика ведения боевых действий, а Сагайдачный взял на вооружение активные действия — фланговые атаки, скорость казацких маневров, массированные ружейные обстрелы противника. Казаки осуществляли удачные вылазки и ночные рейды, чем причиняли тяжелые потери османам и подавляли их боевой дух. Несколько ночей запорожцы врывались в лагерь врага и беспрепятственно уничтожали сонных врагов. В одном из боев погиб один из самых талантливых турецких военачальников Каракаш-паша. Говорят, что султан, услышав новость о его смерти, кричал: «Не буду ни есть, ни пить, пока вы мне не приведете этого Сагайдачного!».

До начала октября османы 17 раз штурмовали запорожцев и 10 раз позиции польско-литовского войска. Как сказано в летописи от Аксентия, «Битва была выиграна благодаря мужеству казаков, которые были на стороне королевича, потому что они каждый день делали вылазки против врага. Если бы не казаки, то кто знает, что случилось бы с коронным войском. Османы знали, что казаки очень сильные, и потому бросали основные свои силы против них, они говорили, что если справятся с казаками, то с войском Речи Посполитой справиться будет намного легче. Не было такой ночи, чтобы казаки не нападали на османский лагерь, и приходили оттуда с большой добычей».

Не имея возможности преодолеть казацкое сопротивление и услышав новость о подходе свежих сил противника, султан вынужден был начать мирные переговоры, фактически означавшие его военно-политическое поражение. 9 октября был заключен Хотинской мир, положивший конец не только войне, но и посягательствам Османской империи на Европу.

В честь Хотинской битвы Папа Григорий XV и Папа Урбан VIII учредили день памяти победителей и отправили специальную службу. Победа под Хотином, имевшая большое международное значение, воспета во многих произведениях искусства. Одну из своих работ из цикла «Славные победы украинского войска» посвятил казакам, завоевавшим себе бессмертную славу под стенами крепости, и баталист из Киева Андрей Серебряков. На его полотне «Гетман Сагайдачный в битве при Хотине 1621 года» (на снимке) — момент победоносного боя, определившего в XVII веке судьбу всей Европы.